Terpene sind eine weit verbreitete, sehr große Gruppe von Naturstoffen, meist aus Pflanzen. Ihre Wirkungen sind äußerst vielfältig. Einige Wirkstoffe haben bereits Eingang in die Therapie gefunden, zum Beispiel bei Krebs, entzündlich chronische Erkrankungen, Pilz- Virale- bakterielle- parasitäre Erkrankungen, sowie auch gegen Malaria.

Potenzial in der Tumortherapie
Die antikanzerogene Aktivität von Monoterpenen basiert auf chemopräventiven Effekten in der Initiierungs- und der Promotionsphase der Kanzerogenese. R-(+)-Limonen hemmt durch Induktion von Phase-I-Enzymen und Stimulation von Phase-II-Enzymen nicht nur die Initiierung, sondern auch die Promotion und Progression der Krebsentstehung. Die Substanz inhibiert in geringen Dosen experimentell induzierte Tumoren in Lunge und Magen bei Maus und Ratte, senkt die Zahl tierexperimenteller Mammatumoren und bewirkt eine Regression primärer Tumoren (2). Limonen hemmt im Tiermodell Tumorwachstum und Metastasierung beim Magenkrebs durch antiangiogene und proapoptotische Wirkung (9).
Carvon wirkt bei der Maus antikanzerogen (Lunge, Magen). Carveol und Menthol hemmen bei der Ratte das experimentell induzierte Mammakarzinom (6). Farnesol und Perillaalkohol (hydroxyliertes Analogon von Limonen) zeigen chemotherapeutische Aktivität bei einigen Tumoren im Tierexperiment (10).
Perillaalkohol ist gegen eine Vielzahl von organspezifischen Tumormodellen bei Nagetieren aktiv. Die Substanz lässt Tumoren schrumpfen, zum Beispiel beim Pankreastumor des Hamsters (6). In einer Dosis von 500 μM hat Perillaalkohol einen zytostatischen Effekt (Akkumulation der Zellen in der G1-Phase). In einer Dosis von 75 mg/kg unterdrückte die Substanz bei der Nacktmaus das Wachstum des Tumors und der regionalen Lymphknoten-Metastasen (11). Der Substanz wird ein Potenzial als Radiosensitizer in der Chemo-Radiotherapie bei Kopf- und Halstumoren attestiert (12). Perillaalkohol zeigt zusätzlich zu seinen chemopräventiven und chemotherapeutischen auch antiangiogene Wirkungen. Er moduliert die Freisetzung von zwei wichtigen angiogenen Regulatoren (13). Die  antiangiogene Therapie ist viel versprechend in der Krebstherapie. Perillaalkohol wird derzeit in klinischen Studien der Phasen I und II als Antitumor-Agens geprüft (14, 15).
Die Sesquiterpene Ambrosin aus Ambrosia-Arten und Hirsutumsäure aus dem Pilz Stereum hirsutum wirken antineoplastisch (1). Fumagillin, unter anderem aus Aspergillus fumigatus, wirkt antikanzerogen, hemmt das Wachstum von Lewis-Lungenkrebs und B16-Melanomen in der Maus (3) und hat antiangiogene Eigenschaften (16). Zwei Derivate des Fumagillins, CDK-732 und PPI-2458, die ebenfalls antiangiogen wirken, befinden sich in Phase-I- und Phase-II-Studien. PPI-2458 wird beim Non-Hodgkin-Lymphom und soliden Tumoren sowie bei chronischer Polyarthritis geprüft (17, 18). Die Angiogenese-Hemmung wird auch als eine potenzielle Therapie für die proliferative Synovitis, insbesondere der chronischen Polyarthritis, angesehen (19). PPI-2458 hemmt weiterhin potent das Melanomwachstum bei der Maus (20).
Farnesylthiosalicylsäure (FTS), ein neuer Ras-Inhibitor, reduziert konzentrationsabhängig das Tumorwachstum von humanem Xenotransplantat im Mausmodell (21). Farnesol und sein Ester Farnesylanthranilat zeigen in vivo Antitumorwirkung. Farnesyl-O-acetylhydrochinon unterdrückt die Proliferation bestimmter Melanomformen bei Maus und Ratte (IC50 2,5 μM). Die Ergebnisse bei verschiedenen humanen Krebszelllinien lassen auf ein Potenzial von Farnesyl-Derivaten als chemotherapeutische Agentien beim Melanom, Prostata-, Lungen- und Kolonkrebs sowie bei Leukämie schließen (22).
Irofulven ist ein semisynthetisches Derivat des Pilztoxins Illudin S und hat in präklinischen und klinischen Studien seine Wirksamkeit gegen verschiedene Tumorarten belegt (23). Es löst über multiple Mechanismen Apoptose in HeLa-Zellen aus (24) und hemmt die DNA-Replikation durch Alkylierung der DNA (25, 26). Die Substanz wird in Phase-II-Studien bei hormonrefraktärem Prostata- und bei Ovarialkrebs geprüft (27). In einer Phase-II-Studie bei Patientinnen mit vorbehandeltem rezidivierenden Ovarialkrebs war Irofulven partiell wirksam, zeigte jedoch Toxizität am Auge (28).
Zerumbon aus Zingiberarten (Ingwer) wirkt im experimentellen Darmkrebsmodell antikanzerogen, wahrscheinlich durch Induktion der Apoptose und über antiproliferative Effekte sowie durch Induktion von Phase-II-detoxifizierenden Enzymen (29, 30). Zerumbon hemmt die Aktivierung von NF-κB (nuclear factor-kappa B) und die NF-κB-regulierende Genexpression, die von Karzinogenen induziert wird (31). Die Substanz ist viel versprechend in der Prävention von Tumor initiierenden und promovierenden Prozessen (30).
Parthenolid, ein in vielen Medizinalpflanzen vorhandenes Sesquiterpenlacton und gut bekannt als antientzündliches Agens, wirkt in vivo antitumorigen und antiangiogen (UV-B-induziertes Hautkrebsmodell der Maus; (32)). Die Substanz beeinflusst die UV-B-induzierte Apoptose über Proteinkinase-C-abhängige Stoffwechselwege (33). Parthenolid ist ein NF-κB-Hemmer und könnte in der Prävention der UV-B-induzierten Hautalterung nützlich sein (34). In einer klinischen Phase-I-Studie bei Tumorpatienten wurden 4 mg/Tag eingesetzt (35).
Auch einige Diterpene haben Antitumorwirkung. Retinoide (natürlich vorkommende Substanzen mit Vitamin-A-Aktivität und synthetische Derivate des Retinols) beeinflussen Wachstum und Differenzierung normaler, prämaligner und maligner Zellen, besonders von Epithelzellen. In Tiermodellen unterdrücken sie die Entwicklung organspezifischer Tumoren. In klinischen Studien konnten verschiedene Retinoide präkanzeröse Läsionen unterdrücken und das Wachstum primärer Tumoren bremsen (6).
Taxane kommen in der pazifischen Eibe (Taxus brevifolia) vor. Paclitaxel ist eine der potentesten Substanzen, die in den letzten Jahren in die Chemotherapie von Tumoren eingeführt wurden. Es wirkt bei Leukämie (1) und zahlreichen soliden Tumoren, vor allem Ovarial-, Mamma- und nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom (6, 36) sowie gegen das Kaposi-Sarkom (37). Die Substanz ist auch bei malignen Erkrankungen wirksam, die auf eine konventionelle Chemotherapie nicht mehr ansprechen. Sie hemmt die Mitose (3). Docetaxel ist ein semisynthetisches Derivat von Paclitaxel mit ähnlichem Wirkspektrum (36).
Die Diterpenalkohole Cafestol und Kahweol aus dem Kaffeebohnenöl haben im Tierexperiment günstige antikanzerogene Effekte, vor allem im Kolon werden neoplastische Veränderungen reduziert (2). In epidemiologischen Studien wurde eine inverse Beziehung zwischen Kaffeekonsum und bestimmten Krebsarten wie Kolonkarzinomen beobachtet. Cafestol und Kahweol reduzieren die Gentoxizität verschiedener Karzinogene, zum Beispiel DMBA, Aflatoxin B und Benzo(a)pyren (38).
Antineoplastisch wirksam sind Ingol und 3-Ingenyl-Angelat, ein Diterpenester. Letzterer wirkt präklinisch gegen Hautkrebs und wird zurzeit in klinischen Studien bei aktinischer Keratose, Nicht-Melanom-Hautkrebs und Leukämie eingesetzt (39, 40).
3-Ingenyl-Angelat ist ein selektiver Aktivator der Proteinkinase C (41). Triptolid aus der chinesischen Heilpflanze Tripterygium wilfordii ist antileukämisch wirksam bei Maus und Hund (3). Ein semisynthetisches Derivat, P6490-88Na, bewirkte bei humanen Kolon- und Prostatatumoren, die in Mäuse verpflanzt waren, eine Regression oder Eradikation. Weitere präklinische Studien zeigten, dass die Substanz ein breites Wirkspektrum gegen humane Tumorzellen besitzt und potent die Apoptose induziert (42, 43). Die Substanz befindet sich in der Phase-I (26).
Durch die intraperitoneale Gabe des Triterpens Betulinsäure konnte das Wachstum eines Melanoms bei Mäusen gehemmt werden (44). Die gleiche Applikationsart verlängerte bei Mäusen mit Ovarialkrebs signifikant die Überlebenszeit, ohne dass toxische Wirkungen oder ein Gewichtsverlust auftraten (45). Betulinsäure akkumuliert vor allem in Melanomen, die den Mäusen eingepflanzt worden waren (46). Dabei wird ein Serumspiegel von 4,2 μg/ml Betulinsäure eine Stunde nach der intraperitonealen Applikation erreicht (47). In vitro konnte die antitumorale Aktivität von Betulinsäure durch die p53- und CD95-unabhängige Induktion von Apoptose, Zelldifferenzierung sowie Hemmung von Angiogenese und Topoisomerase I gezeigt werden (48). Außerdem wurde die tumorbedingte Phosphorylierung von NF-κB unterdrückt (49).
Betulinsäure kommt vor allem in Platanen (Platanus acerifolia), aber auch im Kork von Birken (Betula alba) und in Misteln (Viscum album L.) vor (50, 51). Eine Creme mit Birkenkorkextrakt wurde in einer Pilotstudie erfolgreich bei Menschen mit aktinischer Keratose eingesetzt (52). Der Extrakt besteht zu 87 Prozent aus Triterpenen, 80 Prozent davon Betulin (52).
Eine ähnliche Molekülstruktur und Verbreitung in Pflanzen haben Ursolsäure und Oleanolsäure. Typische Oleanolsäure-Quellen sind Olivenblätter und die Mistel, während Ursolsäure unter anderem im Schalenwachs von Äpfeln und Birnen vorkommt (1). Auch diese Triterpensäuren hemmen im Tiermodell Entstehen und Wachstum von Tumoren und wirken auf die Zelldifferenzierung. Sie inhibieren die Angiogenese, induzieren Apoptose und sind dabei relativ untoxisch (53, 54). Allerdings muss die Löslichkeit verbessert werden, um das Potenzial nutzbar zu machen (55). Die beiden Naturstoffe erhöhen signifikant die Sekretion von Interferon-γ, was als immunologische Tumorabwehr einzustufen ist (56). Die Behandlung eines Aflatoxin-induzierten Tumors in der Leber einer Ratte mit einem Oleanolsäure-Derivat war der Therapie mit Oltipraz deutlich überlegen (57).
In Studien an Mäusen und Ratten wurden die antikanzerogenen Effekte von Glycyrrhizinsäure und ihrem Aglycon Glycyrrhetinsäure aus Süßholzwurzel nach oraler oder topischer Gabe gezeigt (58). In klinischen Sicherheitsstudien an Menschen traten nach der Gabe von Glycyrrhizinsäure Bluthochdruck und Kaliummangel auf (58).
Ratten mit einem Gliom überlebten dosisabhängig länger, wenn sie oral einen Boswellinsäure-haltigen Extrakt aus Gummiharz erhielten. Bei Patienten mit einem Glioblastom konnte ein peritumorales Ödem durch solche Extrakte dosisabhängig reduziert werden. Weiterhin kann Boswellinsäure Apoptose induzieren und die Topoisomerase I hemmen (59). In Kombination mit fettreicher Nahrung wird die Substanz gut resorbiert (60).
Squalen kann chemisch induzierte Tumoren in Tieren hemmen, wenn der Wirkstoff vor oder während der Tumorinduktion verabreicht wird (61). Die Substanz kommt zum Beispiel in Fischlebertran und pflanzlichen Ölen vor (1).

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Ätherische-Öle-Naturstoffforschung-Terpene

Niemand beherrschte das Thema „Freie Radikale“ besser als er. Wie sein Enkel zur Seite stehend (v.l.) Dr.med.habil. Gerhard Ohlenschläger Forschungsschwerpunkte waren Biologische Krebs-Forschung, Biochemie / Patho-biochemie, molekulare Biologie, klinisch-chemische Analytik, Glutathion und Glutathion-Derivate, Grenz-gebiete zwischen Biochemie, Biophysik und Medizin, photochemische Reaktionen und Biophotonen-Effekte Therapieformen: Sauerstoff-Therapie, Glutathion-Therapie, Homöopathie und Homotoxikologie, Ozon- Therapie, hämatogene Oxidations-Therapie (H.O.T.: Blut-Licht-Sauerstoffbehandlung), antioxidative Therapien, orthomolekulare Therapie, unterstützende Krebs-Therapien, Fatigue-Behandlung. Hier im Frankfurter Consilium zum Thema AIDS mit Ralf Kollinger

Hier die Originalveröffentlichung mit handschriftlichen Markierungen von
Dr. med. habil. Gerhard Ohlenschläger
Ätherische Öle -Terpene Wissenschaftlich persönlich ausgehändigt von Dr. Gerhard Ohlenschläger